Ultraschallwellen in Tumoren mittels Nadelbestrahlung für eine präzise Medizin

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 6513 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Basierend auf dem interdisziplinären Austausch zwischen Physik und Biowissenschaften haben auf Präzisionsmedizin basierende Diagnose- und Behandlungsstrategien in letzter Zeit große Aufmerksamkeit für die tatsächliche Anwendbarkeit neuer technischer Ansätze in vielen medizinischen Bereichen, insbesondere in der Onkologie, erlangt. In diesem Rahmen hat der Einsatz von Ultraschall zum Angriff auf Krebszellen in Tumoren, um mögliche mechanische Schäden in verschiedenen Größenordnungen hervorzurufen, bei Wissenschaftlern weltweit wachsende Aufmerksamkeit gefunden. Unter Berücksichtigung dieser Überlegungen schlagen wir auf der Grundlage von Ad-hoc-elastodynamischen Lösungen und numerischen Simulationen eine Pilotstudie zur In-silico-Modellierung der Ausbreitung von Ultraschallwellen innerhalb von Geweben vor, mit dem Ziel, geeignete Frequenzen und Leistungen auszuwählen, die lokal abgestrahlt werden sollen eine neue teragnostische Plattform auf Basis der Lab-on-Fiber-Technologie, getauft als Krankenhaus in der Nadel und bereits Gegenstand eines Patents. Man geht davon aus, dass die Ergebnisse und die damit verbundenen biophysikalischen Erkenntnisse aus den Analysen den Weg für die Planung neuer integrierter diagnostischer und therapeutischer Ansätze ebnen könnten, die ausgehend von der wachsenden Synergie zwischen Physik, Technik und Medizin eine zentrale Rolle in zukünftigen Anwendungen der Präzisionsmedizin spielen könnten Biologie.

Die Notwendigkeit, Nebenwirkungen für Patienten zu reduzieren, nimmt bei der Optimierung einer Vielzahl klinischer Anwendungen zunehmend eine herausragende Stellung ein. Zu diesem Zweck ist die Präzisionsmedizin1,2,3,4,5 zu einem strategischen Ziel geworden, um die dem Patienten verabreichten Arzneimitteldosen zu reduzieren, indem im Wesentlichen zwei Hauptansätze verfolgt werden. Die erste basiert auf Behandlungen, die auf die genomischen Merkmale des Patienten zugeschnitten sind. Der zweite Ansatz zielt darauf ab, eine systemische Medikamentenverabreichung zu vermeiden, indem versucht wird, kleinere Medikamentenmengen, aber mit höherer Präzision freizusetzen, indem auch lokalisierte Behandlungen genutzt werden, was in der Onkologie zum Goldstandard wird. Das ultimative Ziel besteht darin, die negativen Nebenwirkungen vieler Therapieansätze, wie etwa der systemischen Verabreichung von Chemotherapeutika oder Radionuklid-Medikamenten, aufzuheben oder zumindest zu minimieren. Auch eine Strahlentherapie kann je nach Art des Krebses, seiner Lokalisation, der Strahlendosis und anderen Faktoren hohe Risiken für gesundes Gewebe mit sich bringen. Bei der Behandlung von Glioblastomen6,7,8,9 gelingt es durch eine Operation, den Hauptkrebs zu entfernen, aber auch ohne Metastasen können viele kleine Krebsinfiltrationen vorhanden sein. Wenn sie nicht vollständig entfernt werden, können in relativ kurzer Zeit neue Krebsmassen entstehen. In diesem Fall sind die oben genannten Strategien der Präzisionsmedizin sehr schwer anzuwenden, da diese Infiltrationen schwer zu erkennen sind und über eine ziemlich große Region verteilt sind. Diese Hindernisse behindern die Möglichkeit, durch Präzisionsmedizin ein endgültiges Ergebnis zu erzielen, das ein erneutes Auftreten verhindert, so dass unter bestimmten Umständen ein systemischer Ansatz zur Arzneimittelverabreichung bevorzugt wird, obwohl die eingesetzten Arzneimittel ein dramatisch hohes Toxizitätsniveau aufweisen können. Um dieses Problem zu überwinden, würde eine ideale Therapie die Einführung minimalinvasiver Strategien beinhalten, die in der Lage sind, Krebszellen selektiv anzugreifen und dabei das gesunde Gewebe zu erhalten. Eine mögliche Lösung dieser Argumentation scheint der Einsatz von Ultraschallschwingungen zu sein, die nachweislich eine unterschiedliche Wirkung auf Krebs und gesunde Zellen haben, sowohl in Einzelzellsystemen als auch in heterotypischen Zellclustern auf der Mesoskala10. 11,12.

Aus mechanischer Sicht weisen gesunde Zellen und Krebszellen tatsächlich unterschiedliche natürliche Resonanzfrequenzen auf. Diese Eigenschaft ist mit einer tumorigenen Veränderung der mechanischen Eigenschaften der Zytoskelettstrukturen von Krebszellen verbunden12,13, wonach Tumorzellen im Durchschnitt stärker verformbar sind als normale Zellen. Folglich können durch die optimale Wahl der Ultraschallfrequenz der Stimulation in einem ausgewählten Bereich induzierte Schwingungen Schäden an lebenden Krebsstrukturen verursachen, indem die Auswirkungen auf die gesunde Wirtsumgebung minimiert werden. Zu diesen noch nicht vollständig verstandenen Auswirkungen könnten die Zerstörung einiger Zellstrukturkomponenten aufgrund der hochfrequenten Vibrationen aufgrund von Ultraschall (im Prinzip sehr ähnlich der Lithotripsie14) sowie Zellschäden durch mechanische ermüdungsähnliche Phänomene gehören, die wiederum dazu führen können das Zellprogramm und die Mechanobiologie verändern. Obwohl diese theoretische Lösung sehr geeignet erscheint, konnte sie leider nicht in Fällen angewendet werden, in denen echofreie biologische Strukturen die direkte Verabreichung von Ultraschall behindern, wie z. B. bei Anwendungen innerhalb des Schädels, aufgrund des Vorhandenseins von Knochen, sowie bei einigen Brusttumormassen an Stellen platziert, an denen die Schwächung des Fettgewebes die potenzielle therapeutische Wirksamkeit einschränken könnte. Um diese Probleme zu überwinden, ist eine lokale Anwendung von Ultraschall mithilfe von Ad-hoc-konzipierten Sonden erforderlich, die den Bestrahlungsort so minimalinvasiv wie möglich erreichen können. Vor diesem Hintergrund haben wir uns überlegt, eine Idee im Zusammenhang mit der Möglichkeit der Schaffung einer innovativen Technologieplattform namens „Das Krankenhaus in der Nadel“15 zu nutzen. Das „Hospital in the Needle“-Konzept sieht die Entwicklung eines minimalinvasiven medizinischen Werkzeugs für Diagnose- und Therapieanwendungen vor, das auf der Integration verschiedener Funktionalitäten in einer einzigen medizinischen Nadel basiert. Wie im Abschnitt „Das Krankenhaus in der Nadel“ ausführlicher erörtert wird, basiert ein derart kompaktes Gerät hauptsächlich auf den Vorteilen von Sonden auf Glasfaserbasis16,17,18,19,20,21, die aufgrund ihrer intrinsischen Eigenschaften geeignet sind zum Einführen in das Lumen einer medizinischen Standardnadel20,22. Durch die Ausnutzung der Flexibilität der Lab-on-Fiber (LOF)-Technologie23 entwickeln sich optische Fasern tatsächlich zu einzigartigen Plattformen für die Realisierung miniaturisierter Plug-and-Play-Geräte sowohl für die Diagnostik als auch für die Therapie, einschließlich Flüssigkeits- und Gewebebiopsie-basierter Geräte zum Nachweis relevanter Biomoleküle24,25, zur lichtgesteuerten lokalen Arzneimittelabgabe26,27, zur hochpräzisen lokalisierten Ultraschallbildgebung28, zu thermischen Behandlungen29,30 und zur Erkennung von Krebsgewebe mithilfe optischer Spektroskopie31. In diesem Rahmen haben wir unter Ausnutzung des lokalisierten Ansatzes, der dem „Hospital in the Needle“-Gerät zugrunde liegt, die Möglichkeit untersucht, Ultraschallwellen in den interessierenden Bereich zu treiben, indem wir deren Ausbreitung durch die Nadel ausnutzen und so die Wirkung optimieren lokalisierte Stimulation residenter biologischer Strukturen. Auf diese Weise ist es möglich, therapeutischen Ultraschall geringer Intensität mit minimaler Invasivität in Risikoregionen direkt anzuwenden, um Zellen sowie kleine feste Massen in Weichgewebe zu beschallen, wie zum Beispiel im oben genannten Fall von Operationen innerhalb des Schädels, bei denen ein kleines Loch im Inneren vorhanden ist Der Schädel wird benötigt, um das Einführen der Nadel zu ermöglichen. Motiviert durch aktuelle theoretische Ergebnisse und experimentelle Ergebnisse, die besagen, dass Ultraschall das Potenzial haben könnte, die Entwicklung einiger Krebsarten aufzuhalten oder zu verzögern32,33,34, könnte der vorgeschlagene Ansatz entscheidend dazu beitragen, den kritischen Kompromiss zumindest prinzipiell zu lösen zwischen Invasivität und der Wirkung der Heilung. Unter diesen Überlegungen haben wir in der vorliegenden Arbeit die Möglichkeit untersucht, das Krankenhaus in der Nadelvorrichtung für eine minimalinvasive, ultraschallbasierte Krebstherapie zu nutzen. Genauer gesagt nutzen wir im Abschnitt „Streuanalyse kugelförmiger Tumormassen zur Abschätzung wachstumsabhängiger Ultraschallfrequenzen“ bewährte Methoden der Elastodynamik und der Theorie der akustischen Streuung, um die Resonanzfrequenzen kugelförmiger solider Tumoren vorherzusagen, die in elastischen Umgebungen gezüchtet werden treiben die Schwingung des Aktuators an, indem sie die Steifigkeitsunterschiede ausnutzen, die sich zwischen Tumor- und Wirtsgewebe als Folge der wachstumsbedingten Materialumgestaltung entwickeln. Nachdem wir im Abschnitt „Das Krankenhaus in der Nadel“ das System beschrieben haben, das wir „Krankenhaus in der Nadel“ nennen, analysieren wir im Abschnitt „Eine Nadelkonfiguration zur Ultraschallführung“ die Ausbreitung von Ultraschallwellen mit den vorhergesagten Frequenzen durch eine medizinische Nadel und deren Auswirkungen Einstrahlung in das umgebende Medium mit Hilfe eines numerischen Modells, um die wesentlichen geometrischen Parameter (eigentlich der Innendurchmesser, die Länge und die Schärfe der Nadel) zu untersuchen, die die Übertragung der akustischen Leistung vom Instrument beeinflussen. Angesichts der Notwendigkeit, neue technische Strategien für eine präzise Medizin zu entwickeln, wird davon ausgegangen, dass die vorgeschlagene Studie dazu beitragen könnte, ein neuartiges Instrument zur Krebsbehandlung zu entwickeln, das auf der Verwendung von Ultraschall basiert, der über eine integrierte teragnostische Plattform verabreicht wird, die Ultraschall mit anderen Lösungen kombiniert , wie gezielte Medikamentenverabreichung und Echtzeitdiagnostik, mit einer einzigen Nadel.

Die Wirksamkeit mechanikbasierter Strategien, die den Einsatz von Ultraschallstimulation (US) zur Behandlung lokalisierter solider Tumoren ermöglichen, war Gegenstand mehrerer Arbeiten, die sich sowohl theoretisch als auch theoretisch auf die Auswirkungen von US-Schwingungen geringer Intensität auf Einzelzellsysteme konzentrieren und experimenteller Sicht10,11,12,32,33,34,35,36. Mithilfe eines viskoelastischen Modells haben einige Forscher analytisch gezeigt, dass Tumor- und gesunde Zellen eine unterschiedliche Frequenzreaktion aufweisen, die durch deutliche resonanzähnliche Spitzen im US-Bereich gekennzeichnet ist10,11,12. Dieses Ergebnis legt nahe, dass Tumorzellen prinzipiell durch mechanische Stimulation unter Schonung der Wirtsumgebung selektiv angegriffen werden können. Dieses Verhalten war eine direkte Folge wichtiger Erkenntnisse, denen zufolge Tumorzellen in den meisten Fällen nachgiebiger sind als ihre gesunden Gegenstücke, wahrscheinlich um ihre Proliferations- und Migrationsfähigkeiten zu verbessern37,38,39,40. Auf der Grundlage der Ergebnisse von Einzelzellmodellen, beispielsweise auf der Mikroskala, wurde die Selektivität von Krebszellen auch auf der Mesoskala nachgewiesen, indem die harmonische Reaktion heterotypischer Zellaggregate numerisch untersucht wurde12. Vielzellige Agglomerate mit einer Größe von einigen Hundert Mikrometern wurden hierarchisch aufgebaut, indem das Vorhandensein von Krebszellen und gesunden Zellen in unterschiedlichen Prozentsätzen sichergestellt wurde. Auf der mittleren Skala dieser Aggregate blieben einige interessante mikroskopische Merkmale erhalten, indem die führenden Strukturelemente, die das mechanische Verhalten einzelner Zellen charakterisieren, direkt implementiert wurden. Insbesondere enthielt jede Zelle Tensegrity-basierte Architekturen, um die Reaktion der unterschiedlich vorgespannten Zytoskelettstrukturen zu simulieren und so deren Gesamtsteifigkeit zu beeinflussen 12,13. Die vielversprechenden Ergebnisse, die sowohl durch theoretische Vorhersagen als auch durch In-vitro-Experimente aus den oben genannten Literaturarbeiten erzielt wurden, legen uns nahe, die Empfindlichkeit von Tumormassen gegenüber therapeutischen Ultraschall geringer Intensität (LITUS) zu untersuchen, wobei die Bewertung der Frequenzen, mit denen die Tumormasse bestrahlt werden sollte, von entscheidender Bedeutung ist zur Ausrichtung der Anwendung von LITUS in situ durch technische Lösungen für präzise Medizin.

Auf Gewebeebene geht jedoch zwangsläufig die submakroskopische Beschreibung der einzelnen Bestandteile verloren und Tumorgewebeeigenschaften können zurückverfolgt werden, indem das Massenwachstum und stressbedingte Umbauprozesse mittels eines Kontinuumsansatzes verfolgt werden, also unter Berücksichtigung der Wirkung wachstumsbedingter Veränderungen der Gewebeelastizität auf der Makroskala, die während der Tumorentwicklung auftreten41,42. Tatsächlich wachsen solide Tumormassen im Gegensatz zu Einzelzell- und Aggregatsystemen in Weichgeweben, indem sie nach und nach abnormale Restspannungen ansammeln, die die natürlichen mechanischen Eigenschaften verändern, indem sie die gesamte intratumorale Steifheit erhöhen, wobei die Tumorversteifung häufig zu einem entscheidenden Faktor für die Tumorerkennung wird.

Vor dem Hintergrund dieser Überlegungen analysieren wir hier die sonodynamische Reaktion von Tumorsphäroiden, modelliert als elastische kugelförmige Einschlüsse, die in einer normalen Gewebeumgebung wachsen. Genauer gesagt werden die vom Tumorstadium abhängigen elastischen Eigenschaften ausgehend von theoretischen und experimentellen Ergebnissen zugewiesen, die einige der vorliegenden Autoren in einer früheren Arbeit erhalten haben41. Darin wurde durch die Implementierung nichtlinearer mechanischer Modelle gekoppelt mit interspezifischer Dynamik41,43,44 die Entwicklung solider Tumorsphäroide, die in vivo in einer heterogenen Umgebung wachsen, untersucht und so die Entwicklung von Tumormassen und damit verbundene intratumorale Belastungen vorhergesagt. Wie oben erwähnt, induzieren Wachstum (als unelastische Vordehnung) und Eigenspannungen eine fortschreitende Umgestaltung der Materialeigenschaften des Tumors und verändern folglich auch seine akustische Reaktion. Wichtig ist, dass in Ref. 41 die Koevolution von Wachstum und festem Stress in Tumoren durch die Durchführung einer experimentellen Kampagne an Tiermodellen nachgewiesen wurde. Insbesondere wurde die Steifheit von Brusttumormassen, die in verschiedenen Stadien herausgeschnitten wurden, mit derjenigen verglichen, die durch die Replikation analoger Bedingungen in silico an Finite-Elemente-Modellen von Sphäroiden mit den gleichen Abmessungen und einschließlich der vorhergesagten Eigenspannungsfelder erhalten wurde, was die Wirksamkeit der Modellierung bestätigte Ansatz. In dieser Arbeit werden die zuvor erzielten theoretischen und experimentellen Ergebnisse genutzt, um eine neuartige technische Behandlungsstrategie zu entwickeln. Genauer gesagt werden hier die vorhergesagten Größen mit den entsprechenden entwickelten elastischen Eigenschaften berechnet und daher verwendet, um die Häufigkeitsbereiche abzuschätzen, in denen in der Wirtsumgebung eingebettete Tumormassen empfindlicher sind. Zu diesem Zweck untersuchen wir das dynamische Verhalten von Tumormassen in verschiedenen Stadien als Reaktion auf US-Stimulationen nach bewährten Streuprinzipien, indem wir akustische Indikatoren berücksichtigen und mögliche Resonanzphänomene des Sphäroids auf der Grundlage hervorheben der wachstumsabhängigen Steifigkeitsunterschiede zwischen Tumor- und Wirtsgewebe.

Daher wurde die Tumormasse gemäß den experimentellen Erkenntnissen, die zeigen, wie eine große Klasse bösartiger Formationen in situ mit einer Kugelform wächst,41 als elastische Kugel mit dem Radius \(a\) in einem umgebenden elastischen Wirtsmedium modelliert. Unter Bezugnahme auf Abb. 1 werden sphärische Koordinaten \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) angenommen (wobei \(\theta\) und \(\varphi\) jeweils die Anomalie und die Azimutwinkel bezeichnen) , die Tumordomäne besetzt eine Region \({\mathcal{V}}_{T} = \{ (r,\theta ,\varphi ):r \le a\}\), eingebettet in den gesunden Raum, identifiziert durch unbeschränkter Bereich \({\mathcal{V}}_{H} = \{ (r,\theta ,\varphi ):r > a\}\). Unter Bezugnahme auf Supplementary Information (SI) für die vollständige Beschreibung des mathematischen Modells, das auf einem gut etablierten Elastodynamikrahmen basiert, über den in vielen Literaturarbeiten berichtet wird45,46,47,48, betrachten wir hier ein Problem, das durch axialsymmetrische Schwingungsmodi gekennzeichnet ist. Diese Annahme impliziert, dass alle Variablen innerhalb des Tumors und gesunder Regionen unabhängig von der azimutalen Koordinate \(\varphi\) sind und dass entlang dieser Richtung keine Verzerrungen auftreten. Folglich lassen sich die Verschiebungs- und Spannungsfelder aus der Kenntnis zweier Skalarpotentiale \(\phi = \hat{\phi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ - i in jedem Bereich ableiten \omega {\kern 1pt} t}}\) und \(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ - i\omega {\kern 1pt} t }}\), die jeweils mit den Longitudinal- und Scherwellen verbunden sind, wobei die Anomalie \(\theta\) jeweils mit dem Winkel zwischen der Richtung der einfallenden Welle und dem Ortsvektor \({\mathbf{x}}\) zusammenfällt Zeit t (wie in Abb. 1) und \(\omega = 2\pi f\) repräsentiert die Kreisfrequenz. Insbesondere wird das einfallende Feld als ebene Welle \(\phi_{H}^{(in)}\) (ebenfalls im SI eingeführt, in Gleichung (A.9)) modelliert, die sich gemäß in das Wirtsvolumen ausbreitet der Ausdruck

wobei \(\phi_{0}\) ein Amplitudenparameter ist. Es ist ein Standardargument, eine sphärische Entwicklung der einfallenden ebenen Welle (1) unter Verwendung sphärischer Wellenfunktionen durchzuführen:

wobei \(j_{n}\) die sphärische Bessel-Funktion erster Ordnung ist \(n\) und \(P_{n}\) Legendre-Polynome sind. Ein Teil der einfallenden Welle, die das Sphäroid umgibt, wird in das Wirtsmedium gestreut und überlappt mit dem einfallenden Feld, während ein anderer Teil innerhalb des Sphäroids gestreut wird und zu dessen Schwingung beiträgt. Zu diesem Zweck sind die harmonischen Lösungen der Wellengleichungen \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) und \(\nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\), bereitgestellt beispielsweise von Eringen45 (siehe auch SI) kann auf den Tumor und gesunde Regionen beschränkt werden. Insbesondere lassen die im Wirtsmedium \(H\\) erzeugten gestreuten Dilatations- und isochoren Wellen die jeweiligen Potentiale zu:

wobei die sphärischen Hankel-Funktionen erster Art \(h_{n}^{(1)}\) zur Berücksichtigung ausgehender Streuwellen übernommen werden, während \(\alpha_{n}\) und \(\beta_{n}\ ) sind unbekannte Koeffizienten. In Gl. (2)–(4) stellen die Terme \(k_{H1}\) und \(k_{H2}\) die Wellenzahlen der Dilatations- bzw. Scherwellen in der Wirtsregion dar (siehe SI). Im Inneren des Tumors sind stattdessen Druck- und Scherfelder gegeben

wobei \(k_{T1}\) und \(k_{T2}\) die longitudinalen und transversalen Wellenzahlen im Tumorbereich angeben, wobei die unbekannten Koeffizienten mit \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\) und angegeben werden \(\eta_{n} {\mkern 1mu}\). Aus diesen Ergebnissen sind die von Null verschiedenen radialen und umfangsmäßigen Verschiebungskomponenten auf den gesunden Bereich im vorliegenden Problem spezialisiert – sagen wir \(u_{Hr}\) und \(u_{H\theta }\) (\(u_{H\varphi }\) verschwindet für Symmetrieannahmen) – kann durch die Beziehungen \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi )} \right) + k_ erhalten werden {H2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) und \(u_{H\theta } = r^{ - 1} \partial_{\theta } \left( {\phi + \partial_{r } (r\chi )} \right)\), indem man \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) und \(\chi = \chi_{H}^{(s)}\)(siehe SI für detaillierte mathematische Ableitungen). Analog geben die Substitutionen \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) und \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) die radialen und umfangsmäßigen Verschiebungen zurück, die in der entstehen Tumordomäne, also \(u_{Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi )} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu } r\chi\) und \(u_{T\theta } = r^{ - 1} \partial_{\theta } \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi )} \right)\ ).

(Links) Geometrie des wachsenden kugelförmigen Tumors eingebettet in die gesunde Umgebung, in der sich das einfallende Feld ausbreitet, und (rechts) entsprechende Entwicklung des Tumor-zu-Wirt-Steifheitsverhältnisses als Funktion des Tumorradius, die gemeldeten Daten (angepasst von Carotenuto et al.41), die aus Ex-vivo-Kompressionstests an soliden Brusttumoren gewonnen wurden, die aus inokulierten MDA-MB-231-Zellen gewonnen wurden.

Unter der Annahme linear elastischer und isotroper Materialien gehorchen die Spannungskomponenten ungleich Null im gesunden und Tumorbereich – also \(\sigma_{Hpq}\) und \(\sigma_{Tpq}\) – dem verallgemeinerten Hookeschen Gesetz, indem sie das Vorhandensein berücksichtigen verschiedener Lamé-Moduli, die die Wirts- und Tumorelastizität charakterisieren und mit \(\{ \mu_{H} ,\,\lambda_{H} \}\) bzw. \(\{ \mu_{T} ,\,\lambda_{ T} \}\) (der vollständige Ausdruck der Spannungskomponenten wird in SI angegeben, siehe Gleichung (A.11)). Insbesondere wachsende Tumore zeigten sich entwickelnde Gewebeelastizitätskonstanten, wie aus Daten aus Ref. 41 hervorgeht und in Abb. 1 dargestellt ist. Die Verschiebungen und Spannungen werden daher vollständig in den Wirts- und Tumorregionen bis zu den Sätzen unbekannter Konstanten \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ), mit theoretisch unendlichen Dimensionen. Um diese Koeffizientenvektoren zu finden, werden geeignete Grenzflächen- und Randbedingungen zwischen dem Tumor und gesunden Regionen eingeführt. Unter der Annahme einer perfekten Bindung an der Tumor-Wirt-Grenzfläche \(r = a\) ist die Kontinuität von Verschiebungen und Spannungen unter den folgenden Bedingungen erforderlich:

System (7) bildet eine Reihe von Gleichungen mit unendlichen Lösungen. Darüber hinaus hängt jede Randbedingung von der Anomalie \(\theta\) ab. Um beide das Randwertproblem auf ein vollständig algebraisches Problem mit \(N\) Mengen abgeschlossener Systeme zu reduzieren, jede davon in den Unbekannten \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n} ,{\mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}_{n = 0,...,N}\) (mit \( N \to \infty\), theoretisch), und um die Abhängigkeit von Gleichungen von trigonometrischen Termen zu beseitigen, werden die Grenzflächenbedingungen in einer schwachen Form geschrieben, indem die Orthogonalität der Legendre-Polynome ausgenutzt wird. Insbesondere Gl. (7)1,2 und (7)3,4 wurden jeweils mit \(P_{n} \left( {\cos \theta } \right)\) und \(P_{n}^{1} \ left( {\cos \theta } \right)\) und dann mit Hilfe der mathematischen Identität zwischen \(0\) und \(\pi\) integriert:

Auf diese Weise ergeben die Grenzflächenbedingungen (7) quadratische Systeme algebraischer Gleichungen, die in Matrixform als \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }}}_{n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) und durch die Cramer-Regel gelöst, um die Unbekannten \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\ zu erhalten ).

Um den vom Sphäroid gestreuten Energiefluss zu bewerten und aus der Kenntnis des sich im Wirtsmedium ausbreitenden Streufeldes Informationen über seine akustische Reaktion zu erhalten, ist die interessierende akustische Größe der normalisierte bistatische Streuquerschnitt49,50,51,52. Insbesondere stellt der Streuquerschnitt – bezeichnet mit \(s\) – das Verhältnis zwischen der vom Streusignal transportierten akustischen Leistung dividiert durch die Energierate der einfallenden Welle dar. In dieser Hinsicht ist die Formfunktion Amplitude \(\left| {F_{\infty } \left( \theta \right)} \right|^{2}\) eine allgemein verwendete Größe bei der Untersuchung der Mechanismen der Akustik Streuung durch in Flüssigkeiten oder feste Sedimente eingebettete Objekte. Genauer gesagt ist die Formfunktionsamplitude als der differenzielle Streuquerschnitt \(ds\) pro Flächeneinheit definiert, der durch die Normale zur Ausbreitungsrichtung der einfallenden Welle dargestellt wird:

wobei \(f_{n}^{pp}\) und \(f_{n}^{ps}\) die Modalformfunktionen bezeichnen, die sich auf die Leistungsverhältnisse aufgrund von Longitudinal- und Streuwellen in Bezug auf das einfallende P beziehen -Welle im Wirtsmedium, jeweils gegeben durch die Ausdrücke:

Die partiellen Wellenformfunktionen (10) können gemäß der Resonanzstreuungstheorie (RST)49,50,51,52 separat untersucht werden, was es ermöglicht, die Elastizität des Ziels vom gesamten Streufeld aus der Untersuchung der verschiedenen Moden zu trennen. Gemäß diesem Ansatz können die modalen Formfunktionen in die Summe zweier Aliquots zerlegt werden, d. h. \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\) , bezogen auf resonante und nicht resonante Hintergrundamplituden. Die Resonanzmodalformfunktionen sind mit der Reaktion des Ziels verknüpft, während die Hintergründe im Allgemeinen mit der Form des Streuers in Zusammenhang stehen. Mit dem Ziel, die ersten Resonanzspitzen des Ziels für jede Mode zu erkennen, bilden die Amplituden der modalen Resonanzfunktionen \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \ rechts|\) werden unter der Annahme eines starren Hintergrunds berechnet, der aus einer undurchdringlichen Kugel im elastischen Wirtsmaterial besteht. Diese Hypothese wird durch die Tatsache motiviert, dass im Allgemeinen sowohl die Steifheit als auch die Dichte während des Tumormassenwachstums aufgrund der restlichen Druckspannungen zunehmen können. Folglich wird bei starkem Wachstum erwartet, dass das Impedanzverhältnis \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) für die meisten makroskopischen soliden Tumoren, die sich in Weichteilen entwickeln, größer als 1 ist. Beispielsweise berichteten Krouskop et al.53 über ein Krebs-zu-Normal-Verhältnis der Elastizitätsmodule von etwa 4 für Prostatagewebe, während dieser Wert für Brustgewebeproben auf 20 anstieg. Diese Verhältnisse führen unweigerlich zu einer Veränderung der akustischen Impedanz des Gewebes, wie auch aus elastographischen Analysen hervorgeht 54,55,56, und könnten mit einer durch Tumorhyperproliferation induzierten lokalen Verdichtung des Gewebes verbunden sein. Solche Unterschiede wurden auch experimentell bei einfachen Kompressionstests an Brusttumormassen festgestellt, die in verschiedenen Stadien gewachsen waren 32, und die Materialumgestaltung konnte durch prädiktive interspezifische Modelle nichtlinear wachsender Tumoren gut zurückverfolgt werden 43,44. Die erhaltenen Steifigkeitsdaten stehen in direktem Zusammenhang mit der Entwicklung des Young-Moduls des soliden Tumors durch die Formel \(E_{T} = S\left( {1 - \nu ^{2} } \right)/a\sqrt \varepsilon\ ) (unter Berücksichtigung des nichtadhäsiven Kontakts einer elastischen Kugel mit Radius \(a\), Steifheit \(S\) und Poissonzahl \(\nu\) zwischen zwei starren Platten 57, wie auch in Abb. 1 dargestellt). Auf diese Weise kann ein Maß für die akustischen Impedanzen des Tumors und des Wirts bei verschiedenen Wachstumsniveaus erhalten werden. Insbesondere der Elastizitätsmodul von Brusttumormassen mit Volumina im Bereich von etwa 500 bis 1250 mm3 führte zu einem Anstieg von etwa 10 kPa auf 16 kPa, verglichen mit einem normalen Gewebemodul von 2 kPa in Abb. 1, kohärent mit dem Intervall von 0,25–4 kPa werden in der Literatur 58,59 für Brustgewebeproben unter verschwindender Vorkompression angegeben. Darüber hinaus wird eine nahezu inkompressible Poisson-Zahl von 41,60 angenommen, was bedeutet, dass sich die Dichte des Gewebes während des volumetrischen Wachstums nicht wesentlich ändert. Insbesondere wird eine mittlere Gesamtmassendichte \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ - 3}\) angenommen 61. Im Lichte dieser Überlegungen starr Hintergrundmodi können mit den folgenden Ausdrücken angenommen werden:

wobei die unbekannten Konstanten \(\widehat{{{\varvec{\upxi}}}}_{n} = \{ \delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) unter Berücksichtigung der Kontinuitätsverschiebungen berechnet werden können (7)2,4, also durch Lösen des algebraischen Systems \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{{{\varvec{\upxi}}}} _{n} = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) unter Einbeziehung des Nebenelements \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { {\mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) sowie der entsprechende reduzierte Spaltenvektor \(\ widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\). Vorausgesetzt die Kenntnis der Hintergründe in Gl. (11), die beiden rückgestreuten Resonanzmodalformfunktionsamplituden \(\left| {f_{n}^{{\left( {res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right| = \left| {f_{n}^{pp} \left( \theta \right) - f_{n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) und \(\left| {f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps}} \left( \theta \right)} \right| = \left| {f_{n}^ {ps} \left( \theta \right) - f_{n}^{ps(b)} \left( \theta \right)} \right|\) beziehen sich auf die Kombination von P-Wellen-Anregung mit P- und S-Wellenreflexion bzw. Im Folgenden wurde die Amplitude des ersten bei \(\theta = \pi\) ausgewertet, während die zweite bei \(\theta = \pi /4\) ausgewertet wurde. Die Rückstreuformfunktion \(\left| {F_{\infty } \left( \theta \right)} \right|^{2}\) Amplitude (10) wurde für verschiedene Tumorwachstumsradien durch Hochladen der ausgewertet unterschiedliche konstitutive Eigenschaften. Aus Abb. 2 geht hervor, dass die Resonanzmerkmale für Tumorsphäroide mit einem Durchmesser von bis zu etwa 15 mm hauptsächlich im Bereich von 50–400 kHz konzentriert sind, was darauf hindeutet, dass niederfrequenter Ultraschall verwendet werden kann, um eine Resonanzanregung der Tumorsphäroide zu induzieren Masse. Innerhalb dieses Bandes zeigt die RST-Analyse stattdessen Single-Mode-Resonanzspitzen, die in Abb. 3 für die Moden 1 bis 6 hervorgehoben sind. Hier zeigen sowohl p-p- als auch p-s-Streuwellen erste resonanzähnliche Spitzen, die bei extrem niedrigen Frequenzen auftreten wachsen von etwa 20 kHz für Modus 1 bis zu etwa 60 kHz für n = 6, während hinsichtlich des Sphäroidradius keine deutlichen Unterschiede erkennbar sind. Die ps-Resonanzfunktionen werden dann gedämpft, während Kämme aus pp-Resonanzspitzen mit größerer Amplitude eine Periodizität von etwa 60 kHz gewährleisten, indem sie mit zunehmender Modenzahl eine Verschiebung zu höheren Frequenzen zeigen. Alle Analysen wurden mit der Rechensoftware Mathematica®62 durchgeführt.

Rückstreuungsformfunktionen, die aus Brusttumormodulen erhalten wurden, die in Abb. 1 in verschiedenen Größen angegeben sind, wobei das höchste Streuband unter Berücksichtigung der Modenüberlagerung hervorgehoben ist.

Identifizierung der Resonanzen für die Moden \(n = 1\) bis \(n = 6\), berechnet bei den unterschiedlichen Tumorgrößen bei P-Wellen-Anregung und P-Wellen-Reflexion (schwarze Kurven gegeben durch \(\left | {f_{n}^{{\left( {res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right| = \left| {f_{n}^{pp} \left ( \pi \right) - f_{n}^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) sowie der P-Wellen-Anregung und S-Wellen-Reflexion (graue Kurven dargestellt). durch die Modalformfunktionen \(\left| {f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps}} \left( {\pi /4} \right)} \right| = \ left| {f_{n}^{ps} \left( {\pi /4} \right) - f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\)).

Diese vorläufigen analytischen Ergebnisse, die sich Fernfeldausbreitungsbedingungen zunutze machen, dienen als Orientierungshilfe für die Wahl der jeweiligen Anregungsfrequenz des Aktors, die in den folgenden numerischen Simulationen durchgeführt wird, um die Auswirkungen von Mikrovibrationsspannungen auf die Masse zu untersuchen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kalibrierung der optimalen Frequenz während des Tumorwachstums stadienspezifisch sein könnte und durch die korrekte Vorhersage des Gewebeumbaus mithilfe von Wachstumsmodellen bestimmt werden könnte, indem ihre Ergebnisse genutzt werden, um biomechanisch gesteuerte Strategien für die Behandlung der Krankheit zu entwickeln.

Der bedeutende Fortschritt der Nanotechnologien veranlasst die wissenschaftliche Gemeinschaft, neue Lösungen und Ansätze für die Entwicklung miniaturisierter und minimalinvasiver medizinischer Geräte zu finden, die für In-vivo-Anwendungen geeignet sind. In diesem Zusammenhang hat die LOF-Technologie eine hervorragende Fähigkeit bewiesen, die Funktionalitäten von optischen Fasern zu erweitern und so die Entwicklung neuartiger, minimalinvasiver, auf optischen Fasern basierender Geräte für biowissenschaftliche Anwendungen zu ermöglichen21,63,64,65. Die Idee, zwei- und dreidimensionale Materialien mit den gewünschten chemischen, biologischen und optischen Eigenschaften auf der Seitenfläche25 und/oder an der Endfläche64 einer optischen Faser mit vollständiger räumlicher Kontrolle im Nanomaßstab zu integrieren, führt zu einer neuartigen Klasse von Nanooptroden aus optischen Fasern zeichnen sich durch ein breites Spektrum an diagnostischen und therapeutischen Funktionalitäten aus. Interessanterweise eignen sich optische Fasern aufgrund ihrer geometrischen und mechanischen Eigenschaften (kleiner Querschnitt, hohes Seitenverhältnis, Flexibilität, geringes Gewicht) in Kombination mit der Biokompatibilität ihres Materials (typischerweise Glas oder Polymere) gut zum Einführen in Nadeln und Katheter medizinische Verwendung20 und ebnete den Weg für die neue faszinierende Vision des „Krankenhauses in der Nadel“ (siehe Abb. 4).

Skizze zur Veranschaulichung der Idee des „Krankenhauses in der Nadel“.

Dank der Freiheitsgrade, die die LOF-Technologie bietet, können die optischen Fasern tatsächlich für eine spezifische Anwendung richtig funktionalisiert werden, indem die Integration von Mikro- und Nanostrukturen aus verschiedenen metallischen und/oder dielektrischen Materialien, typischerweise unterstützend, ausgenutzt wird die Anregung resonanter Moden, die das optische Feld stark lokalisieren21. Der Lichteinschluss im Subwellenlängenmaßstab, oft kombiniert mit chemischen und/oder biologischen Behandlungen63 sowie mit der Integration reaktionsfähiger Materialien wie intelligenter Polymere65,66, ermöglicht eine verbesserte Kontrolle der Licht-Materie-Wechselwirkung, die möglich ist für theranostische Zwecke ausgenutzt. Die Wahl der Art und Größe des integrierten Bauteils/Materials hängt eindeutig von den zu erfassenden physikalischen, biologischen oder chemischen Parametern ab21,63.

Die Integration von LOF-Sonden in eine medizinische Nadel, die an bestimmten Stellen des menschlichen Körpers geführt wird, würde die Möglichkeit eröffnen, in vivo lokale Flüssigkeits- und Gewebebiopsien durchzuführen und so gleichzeitig lokalisierte Therapien mit reduzierten Nebenwirkungen und verbesserter Wirksamkeit durchzuführen . Mögliche Funktionalitäten umfassen die Erkennung verschiedener zirkulierender Biomoleküle, einschließlich Krebs-Biomarkern oder Mikro-Ribonukleinsäuren (miRNA)67, die Erkennung von Krebsgewebe durch lineare und nichtlineare optische Spektroskopie, beispielsweise auf Basis der oberflächenverstärkten Raman-Streuung (SERS). 31, hochauflösende optoakustische Bildgebung22,28,68, Laserchirurgie und -ablation69 sowie lichtunterstützte lokoregionale Arzneimittelabgabe27 und die automatische Führung der Nadel im menschlichen Körper20. Es ist nichts wert, dass die Verwendung von optischen Fasern zwar die typischen Nachteile „klassischer“ Ansätze auf Basis elektronischer Komponenten, wie die Notwendigkeit elektrischer Verbindungen und das Vorhandensein elektromagnetischer Störungen, vermeidet und so die effektive Integration verschiedener LOF-Sonden ermöglicht B. einer einzelnen medizinischen Nadel, muss besonders darauf geachtet werden, schädliche Auswirkungen wie Kontaminationen, optische Interferenzen und physische Hindernisse, die zu Überschneidungseffekten zwischen den verschiedenen Funktionen führen können, so gering wie möglich zu halten. Allerdings gilt auch, dass viele der genannten Funktionalitäten nicht gleichzeitig aktiv sein müssen. Dieser Aspekt ermöglicht es, die Störungen auf ein Minimum zu reduzieren und so die negativen Auswirkungen auf die Leistung jeder Sonde und auf die Genauigkeit der Verfahren zu begrenzen. Diese Überlegungen ermöglichen es uns, das „Hospital in the Needle“-Konzept mehr als nur eine einfache Vision zu betrachten und eine solide Grundlage für die nächste Generation theragnostischer Nadeln für die Biowissenschaften zu schaffen.

In Bezug auf die in dieser Arbeit diskutierte spezifische Anwendung untersuchen wir im nächsten Abschnitt numerisch die Fähigkeit einer medizinischen Nadel, Ultraschallwellen in menschliches Gewebe zu leiten, indem wir deren Ausbreitung entlang ihrer Achse ausnutzen.

Die Ausbreitung von Ultraschallwellen durch eine mit Wasser gefüllte und in Weichgewebe eingeführte medizinische Nadel (siehe Schema in Abb. 5a) wurde mit der kommerziellen Software Comsol Multiphysics simuliert, basierend auf der Finite-Elemente-Methode (FEM)70, wobei sowohl die Nadel und das Gewebe wurden als lineare elastische Medien modelliert.

(a) Schematische Darstellung der untersuchten Konfiguration. (b) Simulationsdomänen.

Unter Bezugnahme auf Abb. 5b ist die Nadel als Hohlzylinder (auch als „Kanüle“ bezeichnet) aus Edelstahl modelliert, dem Standardmaterial für medizinische Nadeln71. Konkret wurde es mit einem Young-Modul E = 205 GPa, einem Poisson-Verhältnis ν = 0,28 und einer Dichte ρ = 7850 kg m−372,73 modelliert. Aus geometrischer Sicht ist die Nadel durch eine Länge L, einen Innendurchmesser D (auch „Lumen“ genannt) und eine Wandstärke t gekennzeichnet. Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass die Nadelspitze einen Winkel α in Bezug auf die Längsrichtung (z) aufweist. Die Wasserdomäne passt im Wesentlichen zur Form des Nadelinnenbereichs. In dieser vorläufigen Analyse wurde davon ausgegangen, dass die Nadel vollständig in den Gewebebereich eingetaucht war (als unendlich ausgedehnt betrachtet), modelliert als Kugel mit dem Radius rs, der während aller Simulationen konstant bei 85 mm gehalten wurde. Genauer gesagt haben wir die sphärische Domäne mit einer perfekt angepassten Schicht (PML) abgeschlossen und so die unerwünschte Wellenreflexion von den „fiktiven“ Grenzen auf ein Minimum reduziert. Dann haben wir den Radius rs so gewählt, dass die sphärische Domänengrenze weit genug von der Nadel entfernt liegt, um die berechnete Lösung nicht zu beeinflussen, und klein genug, um den Rechenaufwand der Simulation nicht zu beeinträchtigen.

Am unteren Rand der Nadelgeometrie wird eine harmonische Längsverschiebung mit der Frequenz f und der Amplitude A erzeugt; Diese Bedingung stellt den Eingabereiz dar, der auf die simulierte Geometrie angewendet wird. Für den Rest der Nadelgrenzen (in Kontakt mit dem Gewebe und dem Wasser) wird eine geeignete Bedingung festgelegt, indem berücksichtigt wird, dass das angenommene Modell die Kopplung zwischen zwei physikalischen Faktoren beinhaltet, einer, die sich auf die Strukturmechanik (für den Nadelbereich) bezieht, und einer, die sich auf die Strukturmechanik bezieht (für den Nadelbereich). zur Akustik (für die Bereiche Wasser und Nadel)74. Genauer gesagt verursachen die kleinen Vibrationen, die an der Nadelbasis wirken, kleine Spannungsstörungen; Daher kann unter der Annahme, dass sich die Nadel wie ein elastisches Medium verhält, der Verschiebungsvektor U durch die Gleichung des elastodynamischen Gleichgewichts (Navier) ermittelt werden75. Die strukturelle Vibration der Nadel verursacht Druckänderungen im darin enthaltenen Wasser (in unserem Modell als stationär betrachtet), was zu einer Ausbreitung von Schallwellen entlang der Längsrichtung der Nadel führt, die im Wesentlichen durch die Helmholtz-Gleichung76 geregelt wird. Unter der Annahme, dass nichtlineare Effekte in Geweben vernachlässigt werden können und dass die Amplitude von Scherwellen viel kleiner ist als die von Druckwellen, kann die Helmholtz-Gleichung schließlich auch zur Modellierung der Ausbreitung akustischer Wellen im Weichgewebe berücksichtigt werden. Im Zuge dieser Näherung wurde das Gewebe als Flüssigkeit mit einer Dichte von 1000 kg/m3 und einer Schallgeschwindigkeit von 1540 m/s behandelt (unter Vernachlässigung der frequenzabhängigen Dämpfungseffekte)77. Um die beiden physikalischen Aspekte zu koppeln, ist es notwendig, die Kontinuität der Normalverschiebung an den Grenzflächen zwischen Festkörper und Flüssigkeit sowie das statische Gleichgewicht zwischen dem Druck und der Spannung senkrecht zu den Festkörpergrenzen durchzusetzen, während die Tangentialspannungen an den Flüssigkeitsgrenzen Null sein müssen75 .

In unserer Analyse untersuchten wir die Ausbreitung akustischer Wellen entlang der Nadel unter stationären Bedingungen und konzentrierten uns dabei auf den Einfluss, den die geometrischen Eigenschaften der Nadel auf die Wellenstrahlung im Gewebe haben. Genauer gesagt untersuchten wir den Einfluss des Nadelinnendurchmessers D, der Länge L und des Abschrägungswinkels α, während die Dicke t für alle untersuchten Fälle konstant bei 500 μm gehalten wurde. Dieser Wert von t liegt nahe an den typischen Standardwandstärken für kommerzielle Nadeln71.

Ohne Beschränkung der Allgemeinheit wurde die Frequenz f der an der Nadelbasis angelegten harmonischen Verschiebung auf 100 kHz eingestellt, mit einer Amplitude A von 1 μm. Insbesondere wurde die Frequenz in Übereinstimmung mit den analytischen Schätzungen im Abschnitt „Streuanalyse kugelförmiger Tumormassen zur Schätzung wachstumsabhängiger Ultraschallfrequenzen“ auf 100 kHz eingestellt, wo das resonanzähnliche Verhalten der Tumormassen in einer Frequenz gefunden wird Bereich von 50–400 kHz, wobei sich die höchsten Streuamplituden bei niedrigeren Frequenzen bei etwa 100–200 kHz konzentrieren (siehe Abb. 2).

Der erste untersuchte Parameter ist der Nadelinnendurchmesser D. Der Einfachheit halber wurde er als ganzzahliges Teiler der akustischen Wellenlänge im Nadellumen definiert (dh in Wasser, λW = 1,5 mm). Wellenausbreitungsphänomene in Geräten, die durch eine bestimmte Geometrie gekennzeichnet sind (z. B. in Wellenleitern), hängen tatsächlich typischerweise von der charakteristischen Abmessung der beteiligten Geometrie im Vergleich zur Wellenlänge der sich ausbreitenden Welle ab. Darüber hinaus haben wir in dieser ersten Analyse eine flache Spitze in Betracht gezogen und den Winkel α = 90° festgelegt, um die Rolle des Durchmessers D bei der Ausbreitung akustischer Wellen durch die Nadel besser hervorzuheben. Bei dieser Analyse wurde die Nadellänge L auf 70 mm festgelegt.

Abbildung 6a zeigt die durchschnittliche akustische Intensität als Funktion eines dimensionslosen Skalenparameters SD, nämlich D = λW/SD, ausgewertet in einer Kugel mit einem Radius von 10 mm, die entsprechend der Nadelspitze zentriert ist. Der Skalenparameter SD wurde von 2 auf 6 geändert, dh wir berücksichtigten D-Werte im Bereich von 7,5 mm bis 2,5 mm (bei f = 100 kHz). Dieser Bereich umfasst auch Standardwerte für medizinische Nadeln aus Edelstahl71. Wie erwartet beeinflusst der Nadelinnendurchmesser die von der Nadel ausgehende Schallintensität, die bei D = λW/3 (d. h. D = 5 mm) ihr Maximum (1030 W/m2) annimmt und mit dem Durchmesser einen abnehmenden Trend annimmt verringern. Es ist zu berücksichtigen, dass der Durchmesser D ein geometrischer Parameter ist, der auch die Invasivität des medizinischen Geräts beeinflusst, und aus diesem Grund darf dieser entscheidende Aspekt bei der Wahl des optimalen Werts nicht außer Acht gelassen werden. Obwohl die Reduzierung von D mit einer geringeren Schallintensitätsübertragung innerhalb des Gewebes bezahlt wird, wird für die nächsten Untersuchungen daher ein Durchmesser D = λW/5, d. h. D = 3 mm (entsprechend dem Standard 11G71, bei f = 100 kHz) angenommen ) wurde als vernünftiger Kompromiss zwischen der Invasivität des Geräts und der Übertragung der akustischen Intensität (die einen Durchschnittswert von etwa 450 W/m2 erreicht) angesehen.

Durchschnittliche akustische Intensität, die von der Nadelspitze (als flach betrachtet) ausgeht, als Funktion des Nadelinnendurchmessers (a), der Länge (b) und des Abschrägungswinkels α (c). Die Länge in (a,c) beträgt 90 mm und der Durchmesser in (b,c) beträgt 3 mm.

Der nächste analysierte Parameter ist die Nadellänge L. In Übereinstimmung mit dem vorherigen Fall der Studie haben wir den Abschrägungswinkel α = 90° berücksichtigt und die Länge als Vielfaches der Wellenlänge in Wasser skaliert, d. h. unter Berücksichtigung von L = SL · λW . Der dimensionslose Skalenparameter SL wurde von 3 auf 7 geändert, um so die durchschnittliche akustische Intensität zu bewerten, die von der Nadelspitze für Längen im Bereich von 4,5 bis 10,5 mm bei der analysierten Frequenz ausgeht. Dieser Bereich umfasst typische Werte, die für handelsübliche Nadeln verwendet werden. Die in Abb. 6b dargestellten Ergebnisse zeigen einen starken Einfluss der Nadellänge L auf die Schallintensitätsübertragung im Gewebe. Konkret ermöglicht uns die Optimierung dieses Parameters, die Übertragung um etwa eine Größenordnung zu verbessern. Tatsächlich nimmt die durchschnittliche Schallintensität im analysierten Längenbereich ein lokales Maximum von 3116 W/m2 bei SL = 4 (d. h. L = 60 mm) und weiteren 4743 W/m2 entsprechend SL = 6 (d. h. L) an = 90 mm).

Nachdem wir den Einfluss sowohl des Durchmessers als auch der Länge der Nadel auf die Ultraschallausbreitung in einer zylindrischen Geometrie analysiert hatten, konzentrierten wir uns auf den Einfluss der Abschrägung auf die Schallintensitätsübertragung im Gewebe. Die durchschnittliche akustische Intensität, die von der Faserspitze ausgeht, wurde als Funktion des Winkels α bewertet, wobei sich ihr Wert von 10° (scharfe Spitze) auf 90° (flache Spitze) änderte. In diesem Fall hatte die betrachtete Integrationskugel um die Nadelspitze einen Radius von 20 mm, um sicherzustellen, dass bei allen Werten von α die Nadelspitze in das Volumen für die Mittelwertberechnung einbezogen wurde.

Wie in Abb. 6c gezeigt, erhöht sich durch das Schärfen der Nadelspitze, d. h. durch Verringern von α ausgehend von 90°, die übertragene akustische Intensität und erreicht ein Maximum von etwa 1,5 × 105 W/m2, entsprechend α = 50°, d. h. 2 Größenordnung höher im Vergleich zum flachen Zustand. Durch weiteres Schärfen der Nadelspitze (dh für α unter 50°) nimmt die akustische Intensität ab und erreicht Werte, die mit denen der flachen Spitze vergleichbar sind. Obwohl wir für unsere Simulationen ein breites Spektrum an Abschrägungswinkeln berücksichtigt haben, ist jedoch zu berücksichtigen, dass eine Schärfung der Spitze erforderlich ist, um das Einführen der Nadel in das Gewebe zu erleichtern. Tatsächlich ermöglichen niedrigere Abschrägungswinkel (ca. 10°) eine Reduzierung des Kraftaufwands, der zum Eindringen in Gewebe erforderlich ist78.

Zusätzlich zum akustischen Intensitätswert, der im Gewebe übertragen wird, beeinflusst die Abschrägung auch die Wellenausbreitungsrichtung, wie in den Schalldruckpegelkarten in Abb. 7a (für eine flache Spitze) und 3b (für eine um 10° abgeschrägte Spitze) dargestellt. ausgewertet in der Nadelsymmetrieebene (y–z, bezogen auf Abb. 5) parallel zur Längsrichtung. In diesen beiden betrachteten Extremfällen konzentriert sich der Schalldruckpegel (der als 1 µPa bezeichnet wird) hauptsächlich im Nadellumen (dh im Wasserbereich) und wird in das Gewebe abgestrahlt. Genauer gesagt ist im Fall einer flachen Spitze (Abb. 7a) die Verteilung des Schalldruckpegels vollkommen symmetrisch in Bezug auf die Längsrichtung, und im Inneren des die Kanüle füllenden Wassers kann eine stationäre Welle unterschieden werden. Diese Welle ist entlang der Längsrichtung (z-Achse) ausgerichtet, mit einer Amplitude, die im Wasser maximale Werte annimmt (ca. 240 dB) und entlang der Querrichtung abnimmt, was zu einer Dämpfung von ca. 20 dB im Abstand von 10 führt mm von der Nadelmitte entfernt. Die Einführung einer spitzen Spitze (Abb. 7b) bricht erwartungsgemäß diese Symmetrie und die Schwingungsbäuche der stationären Wellen „biegen“ entsprechend der Nadelspitze ab. Offensichtlich beeinflusst diese Asymmetrie die Intensität, die von der Nadelspitze ausgeht, wie bereits erläutert (Abb. 6c). Um diesen Aspekt besser zu verstehen, wurde die akustische Intensität entlang einer Schnittlinie orthogonal zur Nadellängsrichtung, die in der Nadelsymmetrieebene lag und in einem Abstand von 10 mm von der Nadelspitze platziert wurde, ausgewertet (Ergebnisse in Abb. 7c dargestellt). Genauer gesagt werden die akustischen Intensitätsprofile, die bei Abschrägungswinkeln von 10°, 20° und 30° ausgewertet wurden (blaue, rote bzw. grüne durchgezogene Linien), mit denen verglichen, die sich auf die flache Spitze beziehen (schwarze gestrichelte Kurve). Das Intensitätsprofil der Nadel mit flacher Spitze erscheint symmetrisch zur Nadelmitte. Insbesondere nimmt sie in der Mitte einen Wert von etwa 1420 W/m2 an, mit einer Überdehnung von etwa 300 W/m2 in einem Abstand von ~ 8 mm, um dann abzufallen und bei ~ 30 einen Wert von etwa 170 W/m2 zu erreichen mm. Beim Schärfen der Spitze wird der Mittellappen in weitere Lappen unterschiedlicher Intensität gespalten. Genauer gesagt, wenn α 30° beträgt, können in dem Profil, das in einem Abstand von 1 mm von der Nadelspitze ausgewertet wird, drei Lappen deutlich unterschieden werden. Der mittlere befindet sich fast in der Nadelmitte und nimmt einen Wert von 1850 W/m2 an, während der höhere auf der rechten Seite, etwa 19 mm von der Mitte entfernt, 2625 W/m2 erreicht. Bei α = 20° werden die Hauptkeulen zu 2, eine bei − 12 mm mit 1785 W/m2 und eine bei 14 mm mit 1524 W/m2. Wenn die Spitze schärfer wird und der Winkel einen Wert von 10° erreicht, wird bei etwa − 20 mm ein Maximum von 817 W/m2 erreicht, und die anderen drei Lappen mit etwas geringerer Intensität sind entlang des Profils sichtbar.

Schalldruckpegel in der y-z-Symmetrieebene der Nadel bei flacher Spitze (a) und 10° abgeschrägter Spitze (b). (c) Akustische Intensitätsprofile, ausgewertet entlang einer Schnittlinie orthogonal zur Nadellängsrichtung, 10 mm von der Nadelspitze entfernt und in der y-z-Symmetrieebene liegend. Die Länge L beträgt 70 mm, der Durchmesser D beträgt 3 mm.

Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass eine medizinische Nadel effektiv zur Übertragung von Ultraschallwellen in Weichgewebe bei Frequenzen in der Größenordnung von 100 kHz eingesetzt werden kann. Die abgestrahlten akustischen Intensitäten hängen von den geometrischen Eigenschaften der Nadel ab und können optimiert werden (unter Berücksichtigung der durch die Invasivität des endgültigen Geräts auferlegten Einschränkungen) und erreichen Werte im Bereich von 1000 W/m2 (in einem Abstand von 10 mm). Bei einer Verschiebung von 1 µm an der Nadelbasis wird davon ausgegangen, dass sie vollständig in unendlich ausgedehntes Weichgewebe eingeführt ist. Konkret beeinflusst der Abschrägungswinkel stark sowohl die Intensität als auch die Ausbreitungsrichtung der akustischen Welle im Gewebe, die hauptsächlich orthogonal zum Nadelspitzenschnitt ausgerichtet ist.

Mit dem Ziel, die Entwicklung neuer Therapiestrategien für die Tumorbehandlung auf der Grundlage nichtinvasiver medizinischer Techniken zu unterstützen, wurde die Ausbreitung von niederfrequentem Ultraschall in Tumorumgebungen sowohl mit analytischen als auch mit rechnerischen Ansätzen analysiert. Insbesondere ermöglichten uns Ad-hoc-elastodynamische Lösungen in einem ersten Teil der Studie die Untersuchung der Streuung von US-Wellen in festen Tumorsphäroiden bekannter Größe und Steifigkeit, um die Frequenzempfindlichkeit der Massen zu untersuchen. Anschließend wurden Frequenzen in der Größenordnung von Hunderten von Kilohertz ausgewählt und in numerischen Simulationen verwendet, um die lokale Anwendung von Vibrationsspannungen in der Tumorumgebung durch einen medizinischen Nadelaktuator zu modellieren, indem der Einfluss der wichtigsten Designparameter untersucht wurde, die die Übertragung der akustischen Leistung vom Instrument steuern in Richtung des umgebenden Mediums. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine medizinische Nadel effektiv zur Einstrahlung von Ultraschallwellen in Gewebe eingesetzt werden kann, und zwar mit einer Intensität, die stark von den geometrischen Parametern der Nadel, bezogen auf die akustische Betriebswellenlänge, abhängt. Tatsächlich nimmt die durch das Gewebe abgestrahlte Intensität mit zunehmendem Innendurchmesser der Nadel zu und erreicht einen Maximalwert, wenn der Durchmesser dreimal größer als die Wellenlänge ist. Auch die Nadellänge bietet einen Freiheitsgrad zur Optimierung der eingestrahlten Intensität. Die letztgenannten Ergebnisse werden tatsächlich maximiert, wenn die Nadellänge auf bestimmte Vielfache der Betriebswellenlänge (insbesondere 4 und 6) eingestellt wird. Interessanterweise liegen die optimierten Werte für Durchmesser und Länge für den interessierenden Frequenzbereich nahe an denen, die typischerweise für handelsübliche Standardnadeln verwendet werden. Der Abschrägungswinkel, der die Nadelschärfe definiert, wirkt sich auch auf die Strahlungsintensität aus und ermöglicht eine Maximierung für Winkelwerte um 50°, wodurch auch gute Leistungen für Winkel um 10° gewährleistet werden, die typischerweise für kommerzielle Nadeln verwendet werden. Die Ergebnisse der Simulationen werden als Leitfaden für die Realisierung und Optimierung der teragnostischen Plattform des Krankenhauses in der Nadel dienen, um sowohl diagnostischen als auch therapeutischen Ultraschall mit anderen Behandlungslösungen innerhalb des Instruments zu integrieren und so synergistische Interventionen im Bereich der präzisen Medizin umzusetzen.

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M. Fraldi, Arsenio Cutolo und S. Palumbo danken dem italienischen Ministerium für Bildung, Universitäten und Forschung für die Unterstützung im Rahmen des Zuschusses: „Integrierte mechanobiologische Ansätze für eine präzise Medizin in der Krebsbehandlung, Italien“ (Preisnummer: PRIN-20177TTP3S). ). AR Carotenuto dankt außerdem für die Unterstützung des Zuschusses Nr. PON-AIM1849854-1. Dieses Manuskript wurde unter der Schirmherrschaft des GNFM-INDAM erstellt.

Fakultät für Elektrotechnik und Informationstechnologie, Universität Neapel „Federico II“, Neapel, Italien

Antonello Cutolo und Maria Alessandra Cutolo

Abteilung für Baukonstruktionen für Ingenieurwesen und Architektur, Universität Neapel „Federico II“, Neapel, Italien

Angelo Rosario Carotenuto, Arsenio Cutolo, Stefania Palumbo und Massimiliano Fraldi

Optoelectronics Group, Fakultät für Ingenieurwissenschaften, Universität Sannio, Benevento, Italien

Martino Giaquinto und Andrea Cusano

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Alle Autoren haben zur Konzeption, zum Schreiben und zur Überprüfung des Manuskripts beigetragen.

Korrespondenz mit Massimiliano Fraldi.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Cutolo, A., Carotenuto, AR, Cutolo, MA et al. Ultraschallwellen in Tumoren mittels Nadelbestrahlung für eine präzise Medizin. Sci Rep 12, 6513 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-10407-5

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Eingegangen: 15. Oktober 2021

Angenommen: 23. März 2022

Veröffentlicht: 20. April 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-10407-5

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